Nick Burkhart, un talentueux inspecteur de police vivant dans la ville de Portland, apprend par sa tante qu'il est un « Grimm », un chasseur de créatures nommées Wesen. Les Wesen possèdent tous la singulière particularité de conserver une forme humaine lorsqu'elles contrôlent leurs impulsions instinctives. Après la mort de sa tante, qui lui a remis une mystérieuse clé, Nick rencontre Eddy Monroe, un Blutbad (un loup-garou), qui devient son ami et l'aide à combattre toutes sortes de créatures. Dans le même temps, Nick s'efforce de cacher sa nouvelle vie à sa compagne, Juliette Silverton, ainsi qu'à son partenaire Hank Griffin.

La dernière saison voit le groupe s’inquiéter à propos de mystérieux symboles dessinés sur le tissu qui enveloppe la baguette qu'ils ont ramené d'Allemagne. Ils finissent par comprendre qu'un événement terrible est supposé intervenir très bientôt.

Dans cette saison, Nick doit faire face à de nouvelles créatures, toutes plus dangereuses les unes que les autres. Son secret pèse cependant moins lourd, car Hank est désormais au courant de l'existence des Wesen. Après être sortie du coma, Juliette ne se souvient plus de Nick et traverse de nombreuses et étranges épreuves. Elle finit par apprendre le secret de Nick et l'accepte au fur et à mesure de ce qu'elle découvre sur cet univers. Rosalee et Monroe se rapprochent, tandis qu'Adalind est enceinte d'un enfant de sang royal et tente de récupérer ses pouvoirs d'Hexenbiest que Nick lui avait retiré.

Juliette sait maintenant que Nick est un Grimm. Ce dernier, victime du Baron Samedi, finit par quitter sa condition de mort-vivant, mais il a tué, sous l'emprise de cet envoûtement, un humain et cet acte l'obsède pendant un certain temps. Adalind récupère ses pouvoirs et accouche d'une petite fille que la famille royale d'Autriche tente de récupérer par tous les moyens ; la mère de Nick réapparaît alors pour protéger le bébé. Wu se retrouve face à un Aswang et commence à suspecter l'existence des Wesen, ce qui met ses amis dans une situation embarrassante. Monroe et Rosalee planifient leur mariage. Lors de l'une de ses enquêtes, Nick rencontre Theresa Rubel, une jeune femme désorientée, et doit lui expliquer qu'elle est aussi, sans le savoir, une Grimm.

Nick a perdu ses pouvoirs de Grimm. Heureusement, il peut compter sur l'aide de Rebelle pour le remplacer dans son combat contre les Wesen et sur celle de la mère du capitaine Renard, également une Hexenbiest, pour retrouver ses pouvoirs. Monroe et Rosalee sont ensuite harcelés par le Wesenrein, un groupuscule extrémiste qui ne tolère pas les mariages interraciaux entre Wesen. Enfin, dans la dernière partie de la saison, Juliette découvre qu'elle est devenue une Hexenbiest et doit faire face à ses nouveaux pouvoirs, ainsi qu'au déclin de son humanité. Dans le même temps, Adalind apprend qu'elle est enceinte de Nick après s'être faite passer pour Juliette. Nick ne l'apprendra qu'à la fin de la saison.

Nick s'efforce de se remettre de la disparition de sa mère et de Juliette, tandis qu'une guerre importante entre les Wesen et les Grimm éclate. Les Wesen ont décidé de ne plus se cacher et de contrôler la Terre. Ils forment un groupuscule, très bien organisé, nommé la « Griffe Noire », qui commet secrètement de nombreux attentats et rituels en tous genres mais Nick reste leur cible principale. De son côté, Rebelle décide de s'allier avec une organisation nommée le « Mur d'Hadrien », qui lutte contre ce soulèvement.