À Manhattan, Ollie Trinke était un publiciste branché qui avait tout pour être heureux jusqu'à la mort soudaine de sa femme. Seul avec un bébé sur les bras, Ollie craque. Congédié sans cérémonie, le voilà obligé de s'éloigner de New York et d'aller loger chez son père, dans la banlieue du New Jersey où il avait passé toute sa jeunesse.Désormais, il se contente d'assurer le quotidien, sacrifiant son temps et son énergie à un boulot ingrat et sans avenir. Seule consolation : sa petite fille, Gertie, qu'il adore et qui croit avoir déniché le paradis dans le New Jersey.Un jour, en louant pour la millième fois le film favori de la fillette, Ollie fait la connaissance de Maya. Belle, intelligente, et douée d'une forte personnalité, elle ne tarde pas à entrer dans sa vie et à l'inviter à un sérieux examen de conscience...

Lila, une naturaliste à la pilosité abondante, et Nathan, un scientifique obsédé par les bonnes manières, ont perdu foi en la race humaine. Elle a trouvé le repos en allant vivre dans la jungle et en s'entourant d'animaux. Lui mène des expériences sur des souris en espérant rendre les hommes meilleurs. Sur leur route, ils font la connaissance de Puff, un homme-singe recueilli dans la jungle, et tentent de l'éduquer. Mais Lila va se battre pour préserver l'âme vierge et innocente de cet individu hors norme.

Le scénariste Charlie Kaufman est rongé par le doute. Engagé pour adapter à l'écran un livre tiré de la vie de John Laroche, chasseur et trafiquant d'orchidées dans les Everglades, il est totalement bloqué. Comme Susan Orlean, la brillante journaliste new-yorkaise qui a rédigé le roman, Charlie est incapable de vivre une véritable histoire d'amour.Donald, son frère jumeau, aggrave la situation : non seulement, il réussit sans peine comme scénariste, mais il remporte également un franc succès auprès des femmes, ce qui n'est pas le cas de Charlie.Un jour, ce dernier croit avoir trouvé une solution : il va utiliser ses problèmes personnels comme base d'un scénario sur Laroche et Susan Orlean. Mais alors que l'inspiration vient et que l'histoire prend forme, Charlie va déclencher une série d'évènements qui vont bouleverser la vie de tous les protagonistes.