En Géorgie, dans la petite ville de Brixton, Annie Wilson a le don de lire l'avenir des gens dans les cartes. Du fait de ses prédictions, certains s'imaginent qu'elle est une sorcière. Mais Annie n'a pas l'intention d'abandonner ses activités de diseuse de bonne aventure. Cette situation dure depuis un an, date à laquelle son mari est mort. L'une des clientes d'Annie est Valerie Barksdale, une femme qui ne se résigne pas à quitter Donnie, son mari violent. Annie lui suggère fortement de rompre avec lui, conseil que n'apprécie guère le mari en question qui se met à les menacer, elle et ses fils. La vie d'Annie bascule et sa confiance en ses visions s'ébranle avec la disparition prolongée de Jessica King, une fille de la haute bourgeoisie à la vie sentimentale mouvementée. La police n'a aucune piste concrète qui lui permettrait de retrouver sa trace. Annie dit avoir « vu » ce qui est arrivé.

Etudiante le jour, Sydney Bristow est aussi une jeune espionne qui croit travailler pour une branche secrète de la CIA, le SD6. Mais quand Daniel, son fiancé, est assassiné après qu'elle lui ait avoué ses véritables activités, Sydney réalise que le SD6 oeuvre en fait contre les intérêts américains. Elle offre alors ses services à la vraie CIA, devenant par la même «agent double», tout comme son père.

L'agent double Sydney Bristow relève les plus grands défis quand sa mère, une ennemie de longue date, se range du côté de la CIA. Alors que les relations familiales évoluent et que les amis de Sydney prennent une nouvelle importance, sa vie devient encore plus compliquée et dangereuse...

Logan Thibault, marine américain, trouve la photo d’une jeune femme souriante, à moitié enfouie dans le sol lors d’un tour de garde en Irak. Par réflexe, il s’en saisit et, après avoir demandé à ses collègues si l’un d’entre eux la reconnaissait, la garde dans sa poche. Logan se met à avoir une chance inexpliquée : il gagne au poker, survit à une attaque très meurtrière… Victor, son meilleur ami, a une explication : la photo porterait chance…

Un tueur en série énigmatique sévit à Atlanta, laissant le FBI totalement désemparé. Quoi qu’ils fassent, les enquêteurs ont toujours un coup de retard, comme si le tueur pouvait anticiper leurs mouvements à l’avance ! En désespoir de cause, ils se tournent vers le docteur John Clancy, un médium retraité dont les visions les ont aidés dans le passé. En étudiant le dossier, Clancy devine rapidement la raison pour laquelle le FBI est incapable de coincer le tueur : ce dernier possède le même don divinatoire que lui. Comment dès lors arrêter un tueur capable de prévoir l’avenir ? Commence alors une partie d’échecs impitoyable.

Ancien membre de la Delta Force, puis agent spécial au FBI, Frank Castle s'apprête à se retirer pour mener une existence paisible auprès de sa femme et de son jeune fils. Lors de son ultime mission, les choses tournent mal et le fils de Howard Saint, puissant businessman et magnat de la pègre, est tué. Ivre de vengeance, Saint organise le massacre de Frank et de toute sa famille. Mais ce dernier survit. Désormais, il n'a plus qu'un but : faire payer le coupable à hauteur de son crime. Il va mettre tous ses talents au service de sa mission la plus personnelle et la plus destructrice...

Dans cette troisième saison, Sydney réintègre la CIA après avoir disparu pendant 2 ans. Beaucoup de choses ont changé pendant son absence : Vaugh s'est marié et a quitté la CIA, Jack Bristow a été emprisonné par le Conseil National de Sécurité, Dixon est le nouveau patron de la CIA, Sloane a obtenu le pardon de la CIA après avoir livré des informations qui ont permis le démantèlement d'un grand nombre de cellules terroristes , il dirige désormais une organisation caritative... Mais un nouveau groupe terroriste menace la sécurité du monde : le Covenant, qui se passionne à son tour pour les inventions de Rambaldi. Sydney n'est donc pas au bout des ses surprises...

Suite à une mission déplorable à Shanghaï, Sydney est accusée d'avoir violé le protocole à plusieurs reprises. Son supérieur, la Directrice Chase, estime que le comportement de la jeune espionne met en péril la CIA. Elle décide alors de transférer Sydney en Virginie, au service du courrier... De son côté, Vaughn n'est plus en service depuis qu'il a mis le feu à sa maison pour faire table rase sur les terribles événements de l'année écoulée, et surtout la mort de Lauren...

Alors qu'il s'apprête à faire d'importantes révélations à la femme de sa vie, Michael Vaughn et Sydney Bristow ont un accident de voiture. Lorsque Sydney reprend connaissance, des inconnus ont enlevé Vaughn. Suite à cette disparition et à la prophétie de Rambaldi qui revient au coeur des préoccupations de la CIA, deux nouveaux agents sont engagés : Thomas Grace et Rachel Gibson. De son côté, pour retrouver Vaughn, Sydney fait équipe avec Renée Rienne, une fugitive recherchée par la CIA, mais surtout, depuis plusieurs années une proche collaboratrice de Vaughn...

Un gang de voleurs qui viennent de braquer une banque vont aller se réfugier dans une maison abandonnée et s'y cacher. Mais il se pourrait bien que ce soit la maison des horreurs...