Une convention d'astronomie se déroule dans une ville désertique des années 1950. Plusieurs étudiants et leurs parents s'y rencontrent et leurs connaissances, leurs expériences et leurs vies se chevauchent de manière inattendue.

Le journal américain The Evening Sun de Liberty dans le Kansas possède une antenne nommée The French Dispatch à Ennui-sur-Blasé, une ville française fictive évoquant Paris dans les années 1950-60. Arthur Howitzer Jr., le rédacteur en chef du French Dispatch, meurt subitement d'une crise cardiaque. Selon les souhaits exprimés dans son testament, la publication du journal est immédiatement suspendue après un dernier numéro d'adieu, dans lequel trois articles des éditions précédentes du journal sont republiés, ainsi qu'une nécrologie : Les trois articles traitent de Moses Rosenthaler, un détenu psychopathe qui se révèle être un grand artiste peintre, des évènements de Mai 68 et enfin d'une enquête gastronomique qui vire au polar.

La commandante Anne Capestan dirige une brigade de la police judiciaire de Lyon à laquelle ne sont affectés que des policiers alcooliques, dépressifs et inadaptés. Elle parvient, malgré cela, à traiter avec succès l'enquête la plus importante du moment.

Toutes les polices de Lille sont mobilisées pour retrouver Cindy Joly, une ancienne influenceuse qui a été enlevée. Toutes sauf une, la commandante Capestan et ses poulets de la 4ième Brigade se voient confier la tâche ingrate d’une constatation sur la mort apparemment anodine d’un SDF. Mais les apparences sont trompeuses et les Poulets Grillés vont vite découvrir que les deux enquêtes sont finalement liées.