Chris Redfield membre de la Bioterrorism Security Assessment Alliance, convainc l'agent du gouvernement Leon S. Kennedy et le professeur Rebecca Chambers de l'Institut de Biotechnologie Alexander d'arrêter un marchant de mort en quête de vengeance prêt à libérer un virus mortel au coeur de New York.

En l'an 2044, la race humaine a conquis l'espace sans éviter la menace d'une guerre sur Terre avec les Invids. Mais le passé appartient au passé, et de nouvelle alliances doivent naître car un nouvel adversaire menace de remettre en cause toute la technologie shadow.

Shindo Ranmaru et sa soeur Saya sont deux rescapés du massacre qui a eut lieu à Machida 5 ans auparavant. Ranmaru décide d'entrer dans le Tokki, une branche de la police, afin d'enquêter sur ce tragique évènement et de venger ses parents. Des évènements étranges commencent alors à se produire, le jeune inspecteur voit des choses qu'il n'aurait jamais cru possible. Alors que des meurtres en série sont commit, il découvre que des hommes sont possédés par d'étranges insectes. De plus, il fait toujours le même rêve mettant en scène une jeune fille nue armée d'une épée et d'étranges marques commencent à lui apparaître sur le corps. Quel est le secret qui se cache derrière le drame de Machida ? Qui sont ces mystérieux agents du Tokkô ?