Les frontières entre la fantaisie et la réalité commencent à s'estomper alors que Kat envisage de mettre fin à sa relation et que Jules, en manque d'affection de la part de Rue, réfléchit à la sienne. Rue entamme un nouveau buisness dangereux alors qu'elle ressombre grandement dans son addiction, grandement causée par son nouvel ami Eliott, qui culpabilise. Cassie n'arrive pas à rester célibataire et commence à dériver, tandis que Lexi se consacre à monter une pièce de théâtre à l'école. Nate lui, est en pleine rédemption. Cette seconde saison est une véritable descente aux enfers pour chacun de ses personnages.

Au milieu des jeunes vies qui s’entrecroisent dans la ville d’East Highland, en Californie, Rue (Zendaya), 17 ans, lutte pour trouver la force de résister aux pressions de l’amour, de la perte et de la dépendance.

Dans une ferme reculée en Californie, Otis « O.J. » Haywood et sa sœur travaillent ensemble dans leur écurie pour un réalisateur respecté. Mais, après la mort soudaine et étrange de leur père, tué par un objet étant tombé du ciel, le duo est aidé par Angel, employé dans une société de caméras de surveillance, où ils vont découvrir la présence d’une force mystérieuse et meurtrière présente dans le ciel.

Veronica, une ado de 17 ans qui vit dans le Missouri, découvre qu'elle est enceinte et que ses chances d'intégrer l'une des meilleures universités sont ainsi menacées. Son petit ami est un loser et elle n'est pas prête à être mère, mais l'état dans lequel elle vit demande un accord parental pour qu'une mineure puisse avorter et elle sait que ses parents ne lui donneront pas. Pour pouvoir avorter, Veronica doit se rendre au Nouveau-Mexique, à près de 1500 kilomètres de chez elle. Despérée, elle se tourne vers son ex-meilleure amie, la cynique Bailey, pour effectuer les 14 heures de route qui les séparent de la clinique et le retour.

Entre la diffusion des première et deuxième saisons d' Euphoria , deux épisodes spéciaux ont été publiés. Tournés pendant la pandémie de COVID-19, les spéciaux suivent les personnages principaux Rue Bennet et Jules Vaughn, respectivement, pendant les vacances.