Après des années passées loin du monde des humains, les frères Tortues entreprennent de gagner le cœur des New-Yorkais et d'être acceptés comme des adolescents normaux grâce à des actes héroïques. Leur nouvelle amie April O'Neil les aide à s'attaquer à un mystérieux syndicat du crime mais ils se retrouvent dépassés par les événements lorsqu'une armée de mutants se déploie contre eux.

Shifu annonce à Po qu'il doit devenir le nouveau Chef Spirituel, et ainsi laisser sa place à un autre Dragon Guerrier. Cette nouvelle ne plaît pas du tout au panda, qui s'épanouissait dans ce rôle de protecteur. Avant de léguer son Bâton de la Sagesse à un autre, il doit accomplir une dernière mission, soit empêcher la Caméléonne, une sorcière pouvant se métamorphoser en n'importe quelle créature, d'étendre son pouvoir jusqu'à la vallée de la Paix. Il sera aidé dans sa tâche par Zhen, une renarde rusée et une habile voleuse, qui sait où se cache le lézard machiavélique.

Des crabes de mer touristes se heurtent à des crabes terrestres citadins sur la côte du Jersey.