Lincoln Burrows est accusé du meurtre de Terrence Steadman, qui est le frère de la vice-présidente des États-Unis. Les preuves étant accablantes, il est déclaré coupable de meurtre au premier degré avec préméditation et condamné à mort. Il est incarcéré dans la prison de Fox River pour attendre son exécution. Le frère de Lincoln, Michael Scofield, est convaincu de son innocence et conçoit un ingénieux plan d'évasion. Après avoir lui-même provoqué son incarcération à Fox River, c'est une course contre la montre qui s'engage pour Michael, qui doit affronter de nombreux obstacles et établir de bons rapports avec les détenus et le personnel de la prison pour réussir à s'évader avec son frère. Les deux héros sont aidés par Veronica Donovan, l'avocate et ex-petite amie de Lincoln, qui commence à enquêter sur la conspiration qui a envoyé Lincoln en prison. Cependant, les investigations de Veronica sont constamment contrecarrées par des agents des services secrets, qui travaillent pour le compte d'une organisation dénommée "Le Cartel".

L'histoire commence quelques heures après l'évasion de la prison de Fox River et se concentre sur les principaux fugitifs. L'agent fédéral Alexander Mahone, est chargé de traquer et de capturer les huit évadés. Les fugitifs poursuivent leur voyage à travers les villes des États-Unis en ayant constamment les autorités à leurs trousses tandis que chacun poursuit son propre objectif. Pendant ce temps, l'histoire autour de la conspiration se développe, les membres du Cartel continuent leur plan pour trouver et éliminer Lincoln Burrows ainsi que tous ceux qui se mettent en travers de leur chemin.

Un chasseur de sorcières immortel fait équipe avec son meilleur ennemi pour empêcher le sabbat de New York de libérer la peste sur le monde.

Maddie est une maîtresse du déguisement et arnaqueuse de première. Elle s'arrange pour que des hommes et des femmes tombent amoureux d'elle, les marient puis disparaît avec leur argent. Tout se complique lorsqu'Ezra, sa cible la plus récente, rencontre une des anciennes victimes de Maggie...

Doron et son ancienne équipe partent en mission à l'étranger lorsque de nouveaux ennemis nourrissant de vieilles rancunes s'attaquent au cœur des opérations du Shin Bet.

Doron prend au piège un jeune boxeur lorsqu'une mission d'infiltration met l'équipe sur la piste d'un chef du Hamas activement recherché par le Shin Bet.

Plus que jamais sous tension… Doron et le reste de l’unité d’infiltrés israélienne pensent avoir droit à un temps mort, cependant l’arrivée d’Al-Maqdisi vient tout bouleverser. Tout droit venu de Syrie, il est de retour en Palestine pour venger la mort de son père, le Sheikh Awadalla. Alors que l’unité pleure ses morts, ils vont devoir se confronter à ce nouvel ennemi de taille prêt à tout pour s’imposer, quitte à trahir son propre clan… La tension n’a jamais été aussi forte entre les deux camps.

Une unité d’élite israélienne opère sous couverture en Palestine et élimine "La Panthère", l’un des terroristes les plus dangereux de la planète. Quelques années plus tard, les services secrets reçoivent une information capitale : la Panthère est toujours en vie. Ex-infiltré, Doron Kavillio va reprendre du service pour débusquer son pire ennemi. Une lutte à mort entre l’unité israélienne et le responsable du Hamas va commencer.

Michael Scofield et Lincoln Burrows veulent mettre un terme définitif à cette course-poursuite entre eux, le Cartel et la police. Michael veut également se venger de la « mort » de Sara Tancredi mais il apprend très vite qu'elle est en vie. Pour cela, ils vont tenter l'impossible : faire tomber le Cartel, avec l'aide de plusieurs personnes, dont Fernando Sucre, Brad Bellick et Alexander Mahone, ainsi que Don Self, un agent du Gouvernement. Dans cette saison, on en apprend beaucoup plus sur le Cartel, ses convictions, ses dirigeants, comme le Général Jonathan Krantz. Des tueurs à gage seront envoyés tout au long de la saison pour attraper les fugitifs...

Alors que Michael Scofield est présumé être mort il y a 7 ans, T-Bag rencontre Lincoln Burrows et lui dit que son frère serait en vie et en prison au Moyen-Orient. Lincoln Burrows et C-Note vont donc essayer de faire sortir Michael de prison.

Michael, Bellick, T-Bag et Mahone se retrouvent derrière les barreaux à Sona, une prison de haute sécurité au Panama. Sara Tancredi et LJ Burrows se sont fait capturer par le Cartel. Pour délivrer son neveu et sa petite amie, Michael doit faire sortir de prison James Whistler, qui a l'air d'avoir des liens avec l'organisation. Michael doit donc organiser un nouveau plan d'évasion, mais cette fois, il n'a rien prévu, et la prison est beaucoup plus protégée extérieurement que celle de Fox River. Le chef de cette prison est un prisonnier, Lechero. Il surveille ce qui se passe dans la prison et a établi des règles que les détenus se retrouvent contraints à suivre. Car dans cette prison, il n'y a aucune police, les prisonniers sont seuls, entre eux-mêmes : les gardes se contentent en effet de surveiller le périmètre extérieur, depuis une émeute qui se serait produite un an avant l'incarcération de Michael…

Larry, médecin, aime Anna, photographe, qui le trompe avec Dan. Alice, stripteaseuse, aime Dan, écrivain et manipulateur, mais le trompe quand même avec Larry. À un niveau extrême, deux hommes et deux femmes vont jouer le jeu pervers de la séduction et du désir. Alternant manipulations et trahisons, ils entament un diabolique chassé‐croisé amoureux dont personne ne sortira indemne.

Marty kingston est un detective des narcotique sous couverture qui se fait tirer dessus lors d’un deal pendant une fusillade pour sauver la vie de son coéquipier. Quand ce dernier se fait tuer 4 ans plus tard par un homme masqué, Marty doit faire équipe avec le chef des « homicides » Dan sullivan pour enquêter sur une série de meurtres de policiers et chasser le meurtrier…

Huit personnes se remémorent, chacune à sa manière, les événements des trois derniers jours de la vie de Régis Savoie, criminel notoire condamné à 25 ans de réclusion. L'histoire commence en prison alors que Mathieu, le jeune fils de Savoie, rendant visite à son père qu'il n'a pas vu depuis cinq ans, est témoin de son évasion ... plus ou moins préméditée. Personnage flamboyant, Savoie va profiter pleinement de sa liberté en multipliant au risque de sa vie les gestes les plus fous, alors même qu'il fait l'objet d'une enquête policière. Il noue des contacts secrets avec le milieu judiciaire et journalistique, tout en retrouvant sa famille, son amie et ses copains. Tous ont intérêt à ce qu'il retourne derrière les barreaux. Mais qui le dénoncera ?

Maddie est une maîtresse du déguisement et arnaqueuse de première. Elle s'arrange pour que des hommes et des femmes tombent amoureux d'elle, les marient puis disparaît avec leur argent. Tout se complique lorsqu'Ezra, sa cible la plus récente, rencontre une des anciennes victimes de Maggie...